Otok dýchací soustavy může postihnout všechny pacienty s hereditárním angioedémem

  MUDr. Marta Sobotková, Ústavu imunologie 2. LF UK a FN Motol

Otoky mohou vzniknout kdykoliv a kdekoliv

V případě hereditárního angioedému (HAE) v těle chybí určitá bílkovina – inhibitor C1. Můžete laicky popsat, co konkrétně má tato látka na starosti a co její absence v organizmu způsobuje? 

C1 inhibitor je velmi důležitá regulační látka. V našem organizmu totiž celá řada reakcí probíhá kaskádovitě. Něco se aktivuje, tím dochází k aktivaci jiné látky, což běží tak dlouho, než vznikne nějaký finální produkt. Pokud by tato kaskáda nebyla regulovaná, dochází k mnohonásobné aktivaci jednotlivých látek. C1 inhibitor je regulační bílkovina, která v kaskádách působí tlumivě (inhibitor je látka zpomalující nebo zcela zastavující reakci). Patří do systému tzv. komplementu, což jsou složky imunitního systému. Kromě toho ale zasahuje i do kalikrein-kininového systému, jehož finálním produktem je bradykinin (látka uplatňující se zejména při zánětech, otocích a bolesti). U pacientů s hereditárním angioedémem je právě brydykinin produkován v nadbytku a způsobuje otoky.

Otoky mohou vznikat v různých částech těla, co konkrétně určuje ve kterých?

Ono se vlastně nedá říci, že když jednou pacientovi otekla třeba ruka, bude mít vždy otoky jen tam. Jde o celkové onemocnění a otoky mohou vzniknout v podstatě kdykoliv a kdekoliv. Samozřejmě víme, že některé situace jsou pro pacienty rizikové a existují tzv. spouštěče atak. Vyšší riziko otoku je v místě, kde působí spouštěč, což může být typicky nějaké mechanické dráždění. Pacient se uhodí například do čela a tím dojde k otoku v oblasti obličeje. Z pozice lékaře ale musím říci, že i lékařské výkony jsou rizikové. To znamená, že když si pacient půjde nechat vytrhnout zub nebo půjde na nějaké endoskopické vyšetření, třeba na gastroskopii nebo bronchoskopii, hrozí mu otok v místě zákroku. Stejně tak dráždí a způsobuje otoky infekce. Spouštěčem ale může být i stres, hormonální změny, některé léky nebo fyzická zátěž.

Nedostatečné povědomí o nemoci

Pacienti se pochopitelně nejvíce bojí toho, že otoky postihnou dýchací soustavu, jak často k tomu dochází?

Asi se nedá říci, jak často, ale může se to stát jakémukoliv pacientovi, i tomu, který třeba dlouhou dobu žádný otok neměl. Takže pacienti by nemoc v žádném případě neměli podceňovat a měli by mít u sebe alespoň nějaké léky pro pohotovostní léčbu akutního otoku. Tato terapie je velmi specifická, a jestliže půjdou s otokem někam do nemocnice, dostane se jim léčby, kterou lékaři obvykle s velkým úspěchem indikují u jiných otoků. Tedy u těch, které mají jiné mediátory (látky zprostředkující určitou reakci), což na otoky pacientů s hereditárním angioedémem nefunguje.

Pravda je, že na základě této nedostatečné klinické reakce jsme schopni odlišit „obyčejné“ otoky mediované (zprostředkované) histaminem (látka, která se podílí na vzniku alergické reakce) od těch při hereditárním angioedému, kdy je mediátorem bradykinin. Tedy jde vlastně o určitý terapeutický pokus, který nás upozorní na tuto nemoc.

Podle dostupných údajů je v české populaci zhruba 200–300 osob s HAE, kolik z nich je diagnostikovaných a léčí se?

Mám údaje k začátku letošního roku, kdy jich bylo přibližně 170. Je to buď tím, že nějaké pacienty nemáme podchycené, anebo je ta prevalence (výskyt nemoci) menší. Čísla týkající se prevalence se udávají poměrně v širokém rozmezí a našroubovat je přesně na Českou republiku úplně nejde. Ovšem myslíme si, že pár pacientů v České republice nám uniká a není úplně podchyceno.

Ve své prezentaci jste upozorňovala na fakt, že řada pacientů je diagnostikována s mnohaletým zpožděním od prvních projevů nemoci. Jak to lze změnit?

Studie, ze které jsem vycházela, byla prováděna v roce 2011, což byl pro nás docela zlomový rok. Na konci roku 2010 se totiž objevila první registrovaná akutní léčba a od té doby jsme udělali obrovský pokrok směrem k lepšímu povědomí o diagnóze. V současnosti již praktický lékař nebo lékař na pohotovosti, který vidí oteklého pacienta, často na diagnózu myslí. V takovém případně je velmi jednoduché buď udělat odběry osobně a diagnózu stanovit, anebo jedince nasměrovat do čtyř léčebných center, která v České republice máme. Myslím, že hlavním faktorem, který negativně ovlivňuje zpoždění při stanovení diagnózy, je nedostatečné povědomí o nemoci jak ze strany odborné, tak i laické veřejnosti.

Projevy HAE bývají často zaměňované za jinou diagnózu

Co by mělo být pro pacienty a zejména rodiče malých dětí s hereditárním angioedémem varovným signálem, že by mohlo jít o tuto nemoc?

Pokud dítě viditelně oteče, je třeba jej vyšetřit a pak je šance, že bude diagnóza stanovena dobře. U pacientů s HAE a obzvlášť u dětí je však zákeřné, že otoky mohou postihovat sliznice trávicího systému, což se projevuje bolestmi břicha, zvracením, případně průjmy, poruchou odchodu stolice, větry atd.

Tyto projevy bývají velmi často zaměňované za něco jiného. Bolesti bříška jsou u dětí poměrně časté, a proto je obtížné na tuto nemoc myslet. Spíš jde až o několikátou diagnostickou možnost v řadě, než se dospěje k hereditárnímu angioedému. Svědčí o tom i fakt, že pacienti, když jsou relativně mladí a byli diagnostikováni nedávno, už v dětství prodělali nějaké chirurgické zákroky z důvodu nejasných bolestí břicha.

Uvádí se, že nemoc se poprvé nejčastěji projeví okolo 10. roku dítěte. Proč až tak pozdě, vždyť jde o vrozenou poruchu genu…?

Věk 10 let je udávaný jako průměr, každý to má trochu jinak. Asi vám ale nedokážu říci, proč to tak je. Vzhledem k tomu, že jde o vrozené onemocnění, teoreticky by se příznaky měly objevit hned po narození.

Na druhou stranu je to vlastně dobře, a to nejen z důvodu snadné záměny HAE za jinou diagnózu. Malé děti mají trochu odlišnou anatomii dýchacích cest, které jsou zúžené a stačí podstatně méně než u dospělých, aby došlo k dušení.

K léčbě jsou indikované pouze závažné ataky

Jaké máte v současnosti pro pacienty s HAE léky?

V České republice máme registrované tři přípravky pro akutní léčbu hereditárního angioedému. Jde o velmi nákladnou léčba, a proto máme pouze čtyři centra, která ji poskytují. Fungujeme tak, že pacienta léky vybavíme, aby na nás nebyl závislý. Aby se mohl volně pohybovat, odcestovat do ciziny a měl je po ruce v momentě, kdy je opravdu potřebuje. Tedy aby při otoku nemusel akutně shánět pracoviště, které ho zaléčí.

Problém máme zatím trochu v tom, že k léčbě jsou indikované pouze závažné ataky, které jsou podle zdravotní pojišťovny definované jako otok obličeje, otok dýchacích cest anebo právě abdominální (břišní) ataka. Což je trochu nevýhodné, protože víme, že když pacientovi začne ataka otokem ruky, může se stát, že během několika dnů dospěje do definované závažné ataky. Pak bývá problém s terapií, protože jsme pacienta začali léčit pozdě a efekt je pomalejší. Může být potřeba víc preparátů, aby se ataka zvládla.

Na jakém principu léčivé přípravky fungují, jde o podávání chybějící bílkoviny?

Máme dva léky, které ji doplňují. První je získávaný z plazmy dárců, protože C1 inhibitor máme všichni v krvi. Další je vyráběný pomocí geneticky modifikovaných králíků, kteří produkují už lidský C1 inhibitor do svého mateřského mléka. A pak je poslední lék, který funguje jako inhibitor bradykininových receptorů (přenašeče). Jak jsem říkala, brydykinin je hlavním pachatelem toho, proč pacient otéká, a jestliže zablokujeme jeho receptory, pacienta léčíme.

Na podobném principu funguje i profylaxe (preventivní léčba)?

Profylaktickou léčbu máme určenou pro nejzávažnější pacienty. Buď mají velmi závažné ataky, anebo se u nich objevují často. Chceme, aby pacient vedl běžný život, což samozřejmě nejde, jestliže například jednou týdně otéká.

V České republice se dosud nejčastěji používaly atenuované androgeny, což jsou anabolické steroidy známé i jako zakázaný doping. Tato látka má celou řadu nežádoucích účinků a přesně nevíme, jakým mechanizmem funguje, ale předpokládáme, že stimuluje tvorbu C1 inhibitoru v játrech. Což stačí k tomu, aby pacienti neotékali.

Pro děti a ženy máme také k dispozici kyselinu tranexamovou, což je látka bránící rozpuštění krevních sraženin a opět zvláštním mechanizmem tlumí riziko otoku u pacientů s HAE. Tato léčba je však už v současnosti považovaná za málo účinnou.

V zahraničí byl hojně využívaný i koncentrát C1 inhibitoru, který se podává nitrožilně, ovšem u nás k přílišnému rozšíření této léčby nedošlo. Od loňského roku máme k dispozici nové moderní možnosti profylaxe. Jednou z nich je koncentrát C1 inhibitoru, který se podává 2× týdně do podkoží. Druhou je nová monoklonální protilátka (lék, který se přesně váže na konkrétní látku), která způsobí to, že se bradykinin u pacienta netvoří. Tento typ profylaxe se aplikuje do podkoží 1× za 14 dní.

Genová terapie HAE ve fázi výzkumu

Probíhá v současnosti výzkum, který se týká genové terapie?

Ano, už se uskutečnila první fáze testování na hlodavcích, kde to fungovalo. Je tady společnost, která používá tzv. adenoasociovaný virus, který určitým způsobem donese do genomu opravený gen pro C1 inhibitor. Ovšem chystají se ještě další typy genové terapie. Teď je jen otázka, kdy to bude, jakou budou mít podobu, jakou cenu a do jaké míry budou bezpečné.

Myslíte, že pacienti s HAE budou mít odvahu genovou terapii vyzkoušet?

Trochu to vychází i z okolností, že hereditární angioedém je v současnosti léčitelná diagnóza. Když si vezmete například Oliverka nebo i další děti trpící spinální muskulární atrofií, tak jejich rodiče tuto léčbu vyžadují, protože vědí, že bez genové terapie mají velmi nepříznivou prognózu. Zatímco u hereditárního angioedému rodiče naopak vědí, že za stávajících podmínek lze žít kvalitní život. Ale je to otázka.

(lek)